Entzündliche Darmerkrankungen – bessere, personalisierte Behandlung dank Datenanalyse

Bauchschmerzen, chronischer Durchfall und Fieber sind Anzeichen von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass die Darmflora und die darin enthaltenen Bakterien ausschlaggebend für den Erfolg bestimmter Therapien sind.

In Deutschland leiden rund 320.000 Menschen an Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Diese chronischen Darmerkrankungen verlaufen in Schüben und können Betroffene stark belasten. Ursache sind gestörte Entzündungsreaktionen: Diese greifen die eigene innere Darmschleimhaut immer wieder an und verursachen chronische Beschwerden wie Durchfall und Blut im Stuhl. Nicht immer ist der Darm betroffen. Auch andere Organe wie beispielsweise die Gelenke, die Haut oder die Augen können entzündet sein.

Behandlung mit Antikörpern

Neuere Medikamente, sogenannte Biologika, können diese Symptome gezielt lindern. Üblicherweise handelt es sich hierbei um Antikörper, die den Entzündungsvorgang im Körper gezielt an den betroffenen Schlüsselstellen unterdrücken. Diese Medikamente haben jedoch ein Problem: Sie wirken nicht bei allen Patientinnen und Patienten gleich gut. Obwohl mehrere mögliche Angriffspunkte für medikamentöse Behandlungen bekannt sind − beispielsweise das Abfangen eines bestimmten Botenstoffes oder die gezielte Blockade der Auswanderung von Immunzellen in die Darmschleimhaut −, ist es bis heute nicht möglich, die beste  Behandlungsmethode für jeden einzelnen Patienten vorherzusagen.

„Auf der individuellen Patientenebene gab es bislang keine Erkenntnisse, die eine Prognose erlauben, ob ein Biologikum wirkt oder nicht“, sagt Professor Dr. Schreiber. Er ist Direktor der Inneren Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel und leitet gemeinsam mit Professor Dr. Rosenstiel, Direktor am Institut für Klinische Molekularbiologie an der Universität Kiel, das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte Konsortium SysINFLAME zu chronisch-entzündlichen Erkrankungen. „Die präzise und auf den Einzelnen abgestimmte Kontrolle der Krankheitsaktivität ist ein wichtiges Ziel unserer Forschung“, so Schreiber. Das Konsortium arbeitet daran, die Mechanismen des Ansprechens oder Nichtansprechens auf einzelne Medikamente zu verstehen. So sollen präzise Vorhersagemethoden entwickelt werden, welches Medikament der Patientin oder dem Patienten am besten helfen kann. „Wir wollen von vornherein wirkungsvoller behandeln, aber auch während einer Behandlung, zum Beispiel durch Algorithmen, die den Arzt bei der individuellen Dosisanpassung unterstützen, präziser werden“, sagt Rosenstiel. Weitere Forschung zielt darauf ab, das Netzwerk von Signalen in Immunzellen zukünftig so zu verändern, dass Medikamente besser wirken.

Zusammenspiel von Darmflora und Medikament

Bei einigen Krebsarten, wie beispielsweise dem schwarzen Hautkrebs, ist schon länger bekannt, dass bestimmte Bakterien im Darm das Ansprechen auf eine Immuntherapie drastisch verändern können. Diese Erkenntnis wird derzeit in klinischen Studien genutzt, um zu untersuchen, ob man durch gezielte Veränderung der Darmbakterien den Erfolg einer Behandlung verbessern kann.

In SysINFLAME konnte nun erstmals gezeigt werden, dass die Zusammensetzung und der Stoffwechsel der Darmflora den Erfolg einer Behandlung mit Antikörpern auch bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen beeinflussen kann. Die Forscherinnen und Forscher haben Patientengruppen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Gelenkrheuma (rheumatoide Arthritis) untereinander verglichen und fanden heraus, dass die Patientinnen und Patienten, die eine hohe Stoffwechselaktivität ihrer Bakterien aufweisen, besonders gut auf Immuntherapien ansprechen. In detaillierteren Analysen der Darmflora konnte gezeigt werden, dass der beobachtete positive Effekt des Bakterienstoffwechsels mit höheren Spiegeln von bestimmten kurzkettigen Fettsäuren im Darm einhergeht. Patientinnen und Patienten mit vielen kurzkettigen Fettsäuren profitierten besonders stark von einer Therapie mit Medikamenten, die den Botenstoff TNF blockieren. Derzeit wird untersucht, ob mit einer gezielten Beeinflussung kurzkettiger Fettsäuren der Behandlungserfolg verbessert werden kann.

Datenanalysen unterstützen die Therapiewahl

Um diese Ergebnisse zu erhalten, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Vorfeld von vielen Betroffenen, die unter chronisch-entzündlichen Erkrankungen leiden und daher zum ersten Mal bestimmte Antikörper erhalten haben, Blut-, Gewebe- und Stuhlproben gesammelt. „Wir haben standardisierte Protokolle zur Erhebung klinischer Daten und Bioproben entwickelt, die es uns erlauben, viele Faktoren auf einmal zu betrachten“, so Rosenstiel. Die Forschenden untersuchen in diesen Proben, ob das Erbgut der Patientinnen und Patienten an bestimmten Stellen verändert ist und welche Darmbakterien tatsächlich im Patientendarm vorkommen. Auch die spezifischen Stoffwechselaktivitäten dieser Bakterien werden untersucht. Algorithmen ermöglichen die automatisierte Analyse dieser Daten per Computer. Hochaufgelöste „Karten“ veranschaulichen am Ende diese Untersuchungsergebnisse. Das Besondere daran ist, dass hierdurch immunregulatorische und metabolische Netzwerke und deren Dynamik im Zeitverlauf dargestellt und direkt mit den Informationen und den individuellen Krankheitsverläufen verknüpft werden können. „Durch bestimmte Berechnungen können nun genau solche Bedingungen identifiziert werden, bei der eine bestimmte Therapieform oder ein bestimmtes Medikament besonders erfolgversprechend erscheinen“, sagt Rosenstiel.

Wie geht es weiter?

Helfen diese molekularen Vorabinformationen tatsächlich bei der Behandlung? Das erforscht das neu gegründete und ebenfalls vom BMBF geförderte Konsortium „GUIDE-IBD“ in einer klinischen Studie. Außerdem planen die Wissenschaftler von SysINFLAME weitere Studien – auch international –, die das Phänomen Therapieversagen und die Vorhersage von Krankheitsverläufen mit weiterführenden Methoden beleuchten.

SysINFLAME − Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen
Das Forschungsnetzwerk SysINFLAME entwickelt medizinische und molekularbiologische Grundlagen für personalisierte Behandlungs- und Vorsorgekonzepte bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen. SysINFLAME wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) von Ende 2013 bis Mitte 2019 mit über vier Millionen Euro gefördert. Und die Forschung zu chronisch-entzündlichen Erkrankungen geht weiter: Seit Dezember 2019 fördert das BMBF bei SysINFLAME Folgeuntersuchungen zur Schuppenflechte, einer chronisch-entzündlichen Erkrankung, die weit verbreitet ist.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Philip Rosenstiel
Institut für Klinische Molekular Biologie
Christian-Albrechts-Universität Kiel
Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel
p.rosenstiel@mucosa.de